В зависимости от уровня поражения выделяют первичную (на уровне яичек) и вторичную (на уровне гипоталамо-гипофизарной системы) андрогенную недостаточность или гипогонадизм. Андрогенная недостаточность или гипогонадизм при метаболическом синдроме возникает по следующим причинам: Во-первых, жировая ткань притягивает стероидные гормоны, включая андрогены, за счет их высокой липофильности (способности легко растворяться в жирах). При большом объеме жировой ткани, даже при условии удовлетворительной функции клеток Лейдига, уровень тестостерона в плазме крови будет низок во многом именно благодаря его легкому уходу в жировую ткань. Во- вторых, при метаболическом синдроме, особенно осложненном сахарным диабетом 2 типа, происходит уменьшение числа клеток Лейдига, а также уменьшение на их поверхности количества рецепторов к лютеинизирующему гормону. Эти явления составляют первичное поражение яичек при метаболическом синдроме. В-третьих, при абдоминальном типе ожирения развивается гиперэстрогенемия. Ароматазная система избыточной жировой ткани в повышенных количествах превращает андрогены в эстрогены, которые оказывают активное влияние на гипоталамо-гипофизарную систему, проявляющееся в подавлении, как по амплитуде, так и по частоте секреции гонадотропин - рилизинг и лютеинизирующего гормона. Снижение стимулирующего влияния лютеинизирующего гормона на клетки Лейдига яичек приводит к угнетению в них синтеза тестостерона и развитию вторичной недостаточности яичек. Доказано, что у пациентов с сахарным диабетом повышены уровни эстрадиола, по сравнению с пациентами без сахарного диабета. При назначении пациентам ингибитора ароматазы отмечается снижение уровня эстрадиола в крови и повышение уровня тестостерона. В-четвертых, при ожирении развивается резистентность гипоталамо-гипофизарной системы к лептину. Лептин – это гормон, который вырабатывает жировая ткань. Лептин действует через свои рецепторы в гипоталамусе, ограничивая потребление энергии (снижая чувство голода). Лептин также опосредованно стимулирует секрецию гонадотропин-рилизинг гормона. Резистентность центральных нервных структур к лептину при ожирении и метаболическом синдроме приводит к нарушению ритма секреции гонадотропин-рилизинг гормона и лютеинизирующего гормона, что также является фактором вторичной недостаточности яичек. В-пятых, при метаболическом синдроме возникает нарушение действия андрогенов в тканях-мишенях. Таким образом, гипогонадизм при метаболическом синдроме имеет смешанный характер, так как происходит угнетение тестостерон-продуцирующих клеток яичек, клеточного аппарата гипоталамо-гипофизарной системы, возникает прогрессирующая недостаточность стимулирующего влияния гонадотропных гормонов на тестостерон - продуцирующие клетки, а также нарушение действия андрогенов на органы и ткани-мишени андрогенов. Гипогонадизм при метаболическом синдроме имеет достаточно яркую клиническую картину, состоящую из регресса вторичных половых признаков, снижения либидо, нарушения фертильности, возникновения гинекомастии. Кроме того уменьшается мышечная масса, минеральная плотность костной ткани, снижается уровень гематокрита. Возникают изменения в поведении человека, снижается память, развивается депрессивное состояние и подавленность. Возникающий при метаболическом синдроме андрогенный дефицит усиливает имеющуюся дислипидемию и нарушения углеводного обмена, что способствует увеличению жировой массы.
Тестостерон и жировая ткань.
Как известно, в жировой ткани представлены рецепторы к инсулину, глюкагону, соматотропному гормону, тиреотропному гормону, глюкокортикоидам, тиреоидным гормонам, а также к половым гормонам – андрогенам, эстрогенам и прогестерону (Kershaw E.E., Flier J.S., 2004). В исследованиях последних лет убедительно показано, что введение препаратов тестостерона приводит к улучшению параметров метаболического синдрома. В частности, применение оксандролона по 20 мг в день в течение 12 недель способствовало значимому уменьшению количества абдоминальной жировой ткани и увеличению чувствительности к инсулину. Доказано, что дефицит тестостерона (гипогонадизм) — мощный стимулирующий фактор роста висцеральных адипоцитов. Положительное влияние заместительной гормональной терапии тестостероном на метаболизм висцеральных адипоцитов, вероятно, осуществляется по нескольким направлениям: прямое воздействие на жировую ткань через специфические андрогенные рецепторы в адипозоцитах, повышение ее чувствительности к инсулину, стимуляция липолиза в адипоцитах путем повышения экспрессии адренорецепторов, аденилатциклазы, протеинкиназы А и гормонозависимой липазы. В результате потенцируется липолиз и снижается количество жира.
Тестостерон и маркеры воспаления.
В ряде исследований продемонстрировано наличие тесной корреляции между уровнями тестостерона и цитокинов, играющих значительную роль в патогенезе метаболического синдрома. Низкая концентрация свободного тестостерона, приводя к повышению маркеров воспаления, может способствовать развитию и прогрессированию ожирения и атеросклероза. Так, Maggio M. и соавт. при обследовании 467 мужчин старше 65 лет выявили статистически значимую отрицательную корреляцию между уровнем интерлейкина - 6 и содержанием, как общего, так и свободного тестостерона. Согласно экспериментальным данным (Araneo и соавт., 1991; Gornstein и соавт., 1999; Hatakeyama и соавт., 2002 и др.), уровни маркеров воспаления (фактор некроза опухоли -α, интерлейкин-6, интерлейкин-1, интерферона-γ) при введении андрогенов снижаются. В исследованиях Malkin C.J. и соавт. было продемонстрировано положительное влияние заместительной терапии эфирами тестостерона в отношении маркеров воспаления. При этом уровни провоспалительных цитокинов – фактора некроза опухоли -α и интерлейкина-1&bata; – на фоне лечения достоверно снижались, а концентрация противовоспалительного маркера интерлейкина-10 повышалась. Схожие результаты были получены Lambert C.P - под влиянием тестостерона достигнуто достоверное снижение концентраций интерлейкина -6, фактора некроза опухоли -α и лептина, уровень последнего положительно коррегировал с изменением массы тела.
Тестостерон и дислипидемия
Chen R.Y. и соавт. показали, что уровень общего тестостерона у мужчин с метаболическим синдромом ниже, чем у здоровых, при этом выявлена обратная корреляция между его концентрацией и окружностью талии, а также уровнем холестерина и липопротеидов низкой плотности. Большинство исследователей отмечают значительное снижение уровня общего холестерина на фоне терапии андрогенами. Ни в одном из проанализированных исследований не отмечалось прироста липопротеидов низкой плотности, т.е. не констатировалось негативного влияния тестостерона на липидный спектр; более того, указывалось на значительное снижение липопротеидов низкой плотности в крови, а также о приросте липопротеидов высокой плотности в ответ на терапию тестостероном.
Тестостерон, инсулинорезистентность и сахарный диабет.
Тестостерон является важным регулятором обменных процессов и участвует в определении чувствительности тканей к инсулину у мужчин. Развивающаяся на фоне дефицита тестостерона инсулинорезистентность при сопутствующем ожирении, сниженной физической активности приводит к высокому риску развития сахарного диабета типа 2. Эпидемиологические исследования демонстрируют негативную корреляцию между тестостероном и инсулинорезистентностью. Simon D. и соавт. при обследовании 1292 мужчин (TELECOM Study) обнаружили четкую отрицательную корреляцию между уровнями тестостерона и инсулином. Андрогенный дефицит обнаруживается не менее чем у 50% мужчин с сахарным диабетом 2 типа. Массачусетском исследовании пожилых мужчин путем проспективного наблюдения за 1156 человек в возрасте 40—70 лет в течение 7—10 лет была выявлена корреляция между низкими уровнями свободного тестостерона и риском развития инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа.
Тестостерон и артериальная гипертония.
Механизмы, за счет которых андрогены оказывают воздействие на сосудистую стенку, до настоящего момента полностью не выяснены. В экспериментальных исследованиях на животных были обнаружены рецепторы к андрогенам в крупных сосудах. Предполагаемым механизмом действия андрогенов на сосудистую стенку является модулирование активности калиевых каналов гладкомышечных клеток, а также влияние тестостерона на синтез и выделение оксида азота. В исследовании Tromps , в которое были включены 1548 мужчин, была обнаружена отрицательная корреляция между уровнем тестостерона и наличием гипертонии.
Тестостерон и ишемическая болезнь сердца.
Говоря о роли дефицита андрогенов в течении сердечно-сосудистых заболеваний, необходимо отметить, что еще в 40-х годах прошлого века появились первые сообщения о том, что тестостерон оказывает положительное влияние на течение ишемической болезни сердца у мужчин, снижая выраженность симптомов заболевания, повышая толерантность к нагрузкам, способствуя субъективному улучшению состояния. В работах последних лет показано улучшение коронарного кровотока у пациентов с заболеваниями коронарных артерий и уменьшение миокардиальной ишемии при терапии тестостероном. Современные исследования достоверно показывают, что низкий уровень тестостерона в крови усугубляет риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. В исследовании Cincinnati myocardial infarction and hormone family study было показано, что у мужчин до 56 лет, в семьях которых сердечно-сосудистые заболевания являются наследственными, уровень тестостерона в крови значительно ниже, чем у лиц контрольной группы, что также подтверждает роль уровня тестостерона в развитии ишемической болезни сердца.
Таким образом, низкий уровень тестостерона у мужчин следует рассматривать как один из компонентов метаболического синдрома. Заместительная терапия андрогенами у мужчин с метаболическим синдромом и гипогонадизмом, возможно, следует рассматривать как патогенетическую терапию метаболического синдрома.