Мужское бесплодие

13.08.2022

В традиционной литературе мужское бесплодие подразделяется на секреторное,  экскреторное и смешанное. При этом секреторное бесплодие, связанное с недостаточностью функции яичек, в структуре всего мужского бесплодия занимает долю в 20%, где гипергонадотропный гипогонадизм составляет 98%, а гипогонадотропный гипогонадизм только 2%. Экскреторное бесплодие, связанное с непроходимостью семявыносящих путей, выявляется у 3—7,4% бесплодных мужчин. Однако мужской фактор бесплодия выходит за рамки только этих форм. В частности, к какой форме бесплодия отнести влияние инфекций на фертильность, антиспермальные иммунные факторы, анэякуляторный синдром. Поэтому мы принимаем разделение мужского бесплодия на претестикулярное, тестикулярное и посттестикулярное.
 

I. Претестикулярное бесплодие.

К претестикулярным причинам бесплодия относятся все синдромы гипогонадотропного и нормогонадотропного гипогонадизма (гиперпролактинемии) связанные с нарушением функции гипоталамо-гипофизарного комплекса и вследствие этого недостаточной стимуляции гонадотропными гормонами гормонпродуцирующей и спермообразующей функции яичек.

•    Недостаточность стимуляции гормонпродуцирующей и спермообразующей функции яичек •    Подавление функции гипоталамо-гипофизарной системы и функций яичек высоким уровнем пролактина

II. Тестикулярное бесплодие.

К тестикулярному бесплодию относят все синдромы врожденного и приобретенного гипергонадотропного гипогонадизма, который развивается вследствие врожденной или приобретенной недостаточности функции яичек как спермообразующей так и гормонпродуцирующей. К тестикулярному бесплодию также относятся изолированные нарушения спермообразующей функции яичек, следствием которых являются азооспермия, патоспермия, а также ультраструктурные нарушения строения сперматозоидов, что приводит к возникновению мужского фактора бесплодия. •    Врожденный первичный гипогонадизм •    Приобретенный первичный гипогонадизм •    Изолированные нарушения спермообразующей функции первичного и вторичного генеза Более подробно необходимо остановиться на синдромах первичного гипогонадизма и изолированных нарушениях спермообразующей функции, оказывающих преимущественное влияние на фертильность мужчины.

Аплазия  герминативного  эпителия (Сертоли-клеточный синдром, синдром Дель Кастилио)

Впервые описан в 1947 г. Дель Кастилио у бесплодных мужчин с азооспермией, с нормальным мужским фенотипом и кариотипом и с сохраненной половой функцией. Аплазия герминативного эпителия не является диагнозом, а лишь характеризует гистопатологический фенотип. Такое состояние паренхимы яичка описано как синдром, включающий незначительно уменьшенные в размерах яички нормальной консистенции, азооспермию и повышенный уровень фолликулостимулирующего гормона. Большинство исследователей относят этот синдром к врожденной первичной гипергонадотропной форме гипогонадизма с ранней атрофией герминативного эпителия. При полной аплазии зародышевых клеток уменьшенные в диаметре канальцы содержат только клетки Сертоли и полностью лишены сперматогенных клеток. При очаговой форме тот или иной процент канальцев содержит зародышевые клетки, но и в этих канальцах сперматогенез часто нарушен как качественно, так и количественно. Г.М Бере, И.Нишлаг 2005 год сообщают, что Сертоли-клеточный синдром очаговый или полный обнаруживался примерно у 30% пациентов, которым производили биопсию и только у 8% имел место двухсторонний процесс. При гистологическом исследовании яичка размеры семенных канальцев уменьшены, но склероза и гиалинизации нет. Клетки сперматогенного эпителия полностью отсутствуют, в семенных канальцах определяются лишь клетки Сертоли. Клетки Лейдига сохранены Данные электронно-микроскопических исследований биоптатов яичек показали, что в 40-80% случаев имеют место нормальные клетки Лейдига, в 20-60% - либо патологически дифференцированные, либо находящиеся на различных стадиях развития. Следует отметить, что и при других заболеваниях яичек в семенных канальцах могут наблюдаться только клетки Сертоли (крипторхизм, синдром Клайнфелтера, орхит). Однако, при этом, в отличие от Сертоли-клеточного синдрома, яички обычно маленькие, а при гистологическом исследовании преобладающим признаком является выраженный склероз и гиалинизация семенных канальцев. Важной генетической причиной Сертоли-клеточного синдрома служит микроделеция Y-хромосомы. К  Сертоли-клеточному синдрому приводят тяжелые эндогенные и экзогенные повреждения, связанные с дефектами опущения яичек, облучением, действием цитостатиков и вирусными инфекциями. Пациенты в физическом и половом развитии соответствуют нормальным мужским параметрам. Обычно обращаются с жалобой на бесплодие. Сексуальная функция не страдает. При оценке андрологического статуса не выявляется существенных отличий. В детском возрасте синдром ничем себя не проявляет. Половое созревание не запаздывает, степень маскулинизации и темпы пубертатного развития без отклонений. Крайне редко наблюдаются черты евнухоидизма. При оценке андрологического статуса взрослого не отмечается существенных отклонений. Половой хроматин положительный, кариотип 46XY. На фоне нормального содержания тестостерона в крови выявляется высокий уровень фолликулостимулирующего гормона, концентрация лютеинизирующего гормона не изменена. Содержание ингибина В обнаруживает обратную корреляцию с тяжестью повреждения яичек. Определение этого показателя, хотя и повышает чувствительность диагностики, но не позволяет предсказать присутствия или отсутствия сперматозоидов в биоптатах. При полном Сертоли-клеточном синдроме всегда наблюдается азооспермия. Очаговый характеризуется олиго-астено-тератозооспермией той или иной степени, но и в таких случаях может иметь место азооспермия.   Последним арбитром в постановке диагноза служит биопсия яичек при этом определяют также возможность ИКСИ, дифференцируя полный или частичный Сертоли-клеточный синдром.  

Блокада сперматогенеза.

Блокада сперматогенеза – это остановка созревания зародышевых клеток. Как и Сертоли-клеточный синдром, блокада сперматогенеза представляет собой гистопатологический феномен, полиэтиологической природы. Сперматогенез может быть заблокирован на уровне сперматогониев, первичных и вторичных сперматоцитов или круглых сперматид. По сводным данным биопсия яичек обнаруживает блокаду сперматогенеза в 4-30% случаев. Г.М Бере, И.Нишлаг 2005 год сообщают о 23% пациентов с блокадой сперматогенеза, кому была произведена биопсия, преимущественно на стадии первичных сперматоцитов. В трети случаев эта блокада была двухсторонней. Это состояние может быть генетически обусловленным или быть связанным с экзогенными воздействиями. Первичные генетические причины имеют место при трисомии, при сбалансированных аутосомных аномалиях (транслокации, инверсии), при делеции Y-хромосомы (Yq11). К вторичной блокаде могут приводить токсические факторы (лучевая и химиотерапия, антибактериальная терапия), действие высоких температур и системные заболевания (печеночная и почечная недостаточность, серповидно-клеточная анемия).

Синдром  неподвижных  ресничек

Полное отсутствие подвижных сперматозоидов в эякуляте может свидетельствовать в пользу синдрома неподвижных ресничек. При этом у сперматозоидов отсутствуют динеиновые ручки, связывающие микротрубочки между собой, что приводит к неподвижности жгутика. Известно, что реснички мерцательного эпителия верхних дыхательных путей и хвосты сперматозоидов у пациентов с синдромом неподвижных ресничек поражаются практически одинаково. Это дает основание рассматривать синдром неподвижных ресничек как одно из проявлений первичной реснитчатой дискинезии, которая характеризуется ослабленной или отсутствующей подвижностью ресничек в дыхательных путях, что сопровождается рецидивирующими инфекциями верхних дыхательных путей.  Классическим проявлением такого заболевания является синдром Картагенера, включающий триаду симптомов: situs inversus (обратное расположение внутренних органов), бронхоэктазы и риносинусит. Гораздо чаще встречается так называемый "неполный синдром Картагенера", представленный двумя последними признаками. Клинически реснитчатая дискинезия проявляются уже в детстве: хронические синуситы и риниты, хронический кашель с отхаркиванием мокроты. Большинство пациентов с синдромом неподвижных ресничек демонстрируют астенозооспермию тяжелой степени. При исследовании эякулята объем и морфология обычно в пределах нормы, а подвижность сперматозоидов резко снижена, либо отсутствует. Анализ родословных убедительно свидетельствует о генетической природе синдрома неподвижных ресничек, в том числе и синдрома Картагенера. Учитывая, что в создание ресницы вовлечено много генов, то повреждение любого из них может приводить к структурным или функциональным расстройствам. Поэтому, пока попытки картировать отдельный ген для синдрома Картагенера не увенчались успехом.

Синдром 9+0

Для этого синдрома характерен структурный дефект хвостов сперматозоидов. Отсутствует центральная пара микротрубочек, что приводит к неподвижности клеток. До сих пор описано только несколько таких случаев. При этом синдроме обычно поражаются и остаются неподвижными все сперматозоиды. Обнаружение данного синдрома у братьев свидетельствует о его генетической основе.

Глобулозооспермия.

Синдром округлых головок и полная агенезия акросомы (глобулозооспермия). Данные электронно-микроскопического изучения клеток эякулята пациентов с синдромом округлых головок сперматозоидов свидетельствуют о том, что существуют два подтипа головок. Один подтип - сперматозоиды при истинном синдроме округлых головок, характеризующиеся полной потерей акросомы и деконденсированным хроматином. В аксонеме и жгутике таких сперматозоидов микротрубочки и митохондрии часто аномальны. При втором подтипе округлых сперматозоидов также определяется аномальное распределение хроматина, но акросома формируется. В данных случаях акросомная реакция может быть не нарушена. Так как имеются публикации о семейных случаях синдрома округлых головок сперматозоидов, предполагается генетическая природа данной патологии по  аутосомно-доминантному типу. Характер аномалии зависит от типа мутации соответствующих генов и степени их экспрессии. Агенезия акросомы приводит к необратимому бесплодию. Беременность может наступить у половых партнерш пациентов с глобулозооспермией лишь при использовании интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов (ИКСИ). Так как при ИКСИ отсутствует селекция гамет, важно определить степень риска переноса потомству генетического дефекта. Было показано, что у пациентов с глобулозооспермией частота анеуплоидии в половых клетках выше по сравнению с контрольной группой. Эти данные заставляют с осторожностью подходить к включению пациентов с глобулозооспермией, обусловленной агенезией акросомы, в программу ИКСИ.

Микроделеции AZF-локуса Y-хромосомы.

Причиной генетически обусловленного мужского бесплодия, связанного с нарушением сперматогенеза, является мутация в одном из локусов хромосомы Y. Этот локус назвали фактором азооспермии (AZF). Локализация AZF в районе Yq11 была подтверждена молекулярными исследованиями. С 1976 г. начались интенсивные исследования хромосомы Y и была построена её цитогенетическая, физическая и патологическая карта.  

В норме хромосома Y - одна из самых небольших по длине в кариотипе человека. Хромосома Y делится на три участка: эухроматиновое короткое плечо Yp11, эухроматиновая проксимальная часть длинного плеча Yq11 и гетерохроматиновый дистальный участок длинного плеча Yq12. Хромосома Y человека включает около 50 млн. нуклеотидных пар, причем 60% ДНК находится в гетерохроматиновой области Yq12. Физическая протяженность короткого плеча Yp11 оценена примерно в 13 млн. нуклеотидных пар. Эухроматиновая часть длинного плеча Yq11 не превышает 7 млн. нуклеотидных пар. На хромосоме Y локализовано более 100 генов и последовательностей ДНК, функции 16 из них определены.
Гены короткого плеча хромосомы Yp11 транскрибируются на разных этапах формирования органов репродуктивной системы и во время сперматогенеза. В этом участке с помощью молекулярных методов были обнаружены 2 гена, транскрибирующиеся в клетках яичка, названные ZFY (белок цинковых пальцев - zinc finger protein) и TSPY (тестисспецифический белок - testis specific protein). Мутации этих генов у стерильных мужчин до сих пор не описаны, роль их в сперматогенезе не ясна. На коротком плече хромосомы Yp11 локализован ген, который получил название SRY (определяющий пол участок - sex determining region). Он имеет консервативную структуру, ответствен за развитие яичек. Его фрагмент в 35 тыс. 13 млн. нуклеотидных пар  представляет минимальную последовательность ДНК хромосомы Y, достаточную для формирования мужского фенотипа.

 

В длинном плече хромосомы Y картированы гены, ответственные за репродуктивную функцию. Помимо AZF (фактора азооспермии), обнаружен ген, кодирующий специфический для мужчин мембранный клеточный белок - Н-Y антиген, который долго считали первичным фактором регуляции пола. Н-Y антиген локализован в непосредственной близости к локусу AZF. Очевидно, функция этого белка связана с формированием семенных канальцев. Ген GBY (гонадобластомы) рассматривается как онкоген, провоцирующий опухоли в дисгенетичных гонадах, развивающихся при мозаицизме 45,Х/46,XY. Другой ген - GCY контролирующий рост (growth control), локализован в проксимальной части Yq11. Его делеция или нарушение в нем последовательности ДНК обусловливает низкорослость. Основное внимание в настоящее время привлекает к себе ген, контролирующий гаметогенез у мужчин. Он расположен в эухроматиновой части длинного плеча хромосомы Y и называется - фактор азооспермии (AZF). Хотя AZF присутствует во всех клетках, кроме эритроцитов, он активен только в клетках Сертоли. В 1996 г. с помощью молекулярных методов была установлена неоднородная структура этого гена. Микроделеции, вызывающие нарушения репродуктивной функции у мужчин, были картированы в трех различных субрегионах Yq11. Один из субрегионов соответствующий локусу AZF, располагается в дистальной части Yq11, второй и третий картированы проксимальнее первого. У пациентов с микроделециями этих локусов выявлено нарушение сперматогенеза на различных стадиях, в зависимости от потери определенного участка AZF. Последствием нарушения в каждой из указанных последовательностей является азооспермия или олигозооспермия тяжелой степени, поэтому эти локусы получили названия AZFa, AZFb и AZFc. Изучается их роль в процессе сперматогенеза. При азооспермии они встречаются с частотой 5-10%, а при выраженной олигоспермии с частотой 2-5%. Делеции локуса AZFc обнаруживаются значительно чаще, чем AZFa и AZFb. Наиболее важным геном локуса AZFc является DAZ (Deleted in Azoospermia) – делатированный при азооспермии. Клинически у таких пациентов выявляется резко выраженное нарушение сперматогенеза. Эндокринная функция яичка не страдает. Гистологическая картина варьирует от полного или очагового Сертоли-клеточного синдрома до блокады сперматогенеза, либо качественно интактного, но количественно резко ослабленного сперматогенеза. Уровень ФСГ нормальный или повышен.

Опухоли яичка и бесплодие.

Опухоли яичек – наиболее частые злокачественные заболевания мужчин 25-40 летнего возраста. Их распространенность за последние 50 лет увеличилась в 3-4 раза. Более частое обнаружение опухолей при бесплодии связано со следующими факторами: •    Эти опухоли чаще всего развиваются в возрасте, когда мужчина обращает внимание на отсутствие детей. •    Приводящие к бесплодию дефекты опущения яичек одновременно увеличивают риск развития рака в них. •    Опухоли яичек сказываются на фертильности больше, чем заболевания и опухоли любой другой локализации. У 50% пациентов с герминогенными опухолями концентрация сперматозоидов была ниже 10-15 млн/мл. После введения ультразвукового исследования в обычную диагностическую практику, обнаружение опухолей яичек у пациентов с бесплодием составляет 1:200 и в общей структуре бесплодия составляет 0,3% пациентов.  У большинства больных первым симптомом заболевания является появление опухолевого образования в яичке. Отсрочка в диагнозе герминогенных опухолей яичка может быть связана с игнорированием симптомов болезни самим пациентом или врачом, который ошибочно принимает опухолевый узел в яичке за эпидидимит, а боль в спине - за проблемы с позвоночником. У небольшого числа пациентов первичная опухоль, локализуясь внегонадно - забрюшинно или в средостении. Около трети больных с внегонадной забрюшинной герминогенной опухолью имеют внутрипротоковую карциному (carcinoma in situ). Еще у трети больных при ультразвуковом исследовании яичек обнаруживают рубец, свидетельствующий о существовавшей первичной опухоли яичка, которая «сгорела». Это яичко также должно быть удалено. И лишь треть пациентов имеют настоящую внегонадную герминогенную опухоль. У всех молодых мужчин с опухолевым поражением надключичных, забрюшинных или медиастинальных лимфоузлов необходимо исключить герминогенную опухоль яичка. Повышенные уровни альфа-фетопротеина и/или бета-хорионического гонадотропина также свидетельствуют в пользу диагноза герминогенной опухоли яичка. При нормальных уровнях опухолевых маркеров и подозрении на опухоль яичка окончательный диагноз должен быть подтвержден биопсией опухоли. Такие гистологические варианты как низко - или недифференцированный рак или низкодифференцированная аденокарцинома крайне подозрительны в отношении возможной герминогенной опухоли яичка. В этом случае показано выполнение иммуногистохимического исследования со специфическими для герминогенной опухоли маркерами. Окончательно подтвердить либо отвергнуть диагноз позволяет определение характерной для герминогенной опухоли яичка экспрессии изохромосомы I(12p). При сборе анамнеза делается акцент на следующие факторы риска развития опухоли яичка: наличие в анамнезе опухоли контралатерального яичка, крипторхизм  и опухоль яичка у родственников первой степени родства, особенно отца или братьев. Обязательными диагностическими процедурами являются пальпация и определение опухолевых маркеров альфа-фетопротеина и хорионического гонадотропина. Уровень лактатдегидрогеназы является важным прогностическим фактором и также должен быть известен до начала терапии Как правило, орхофуникулэктомия является первой лечебной процедурой. У больных в тяжелом состоянии, обусловленном метастатическим процессом, а также при высоком уровне АФП или ХГ показано начало химиотерапии по жизненным показаниям без морфологической верификации диагноза. В данной ситуации орхофуникулэктомия выполняется по окончании химиотерапии. Орхофуникулэктомия выполняется через паховый разрез. Пораженное опухолью яичко удаляется вместе с семенным кантиком до уровня внутреннего пахового кольца. При нормальном уровне опухолевых маркеров и маленькой опухоли яичка необходимо выполнение срочной интраоперационной биопсии, чтобы определиться с объемом оперативного вмешательства. При доброкачественной опухоли можно ограничиться резекцией яичка. Внутрипротоковая карцинома является предраковым заболеванием. У пациентов с внутрипротоковой карциномы кумулятивный риск развития герминогенной опухоли яичка в течение 7 лет составляет 70%. У 5% больных с герминогенной опухолью яичка в контралатеральном «здоровом» яичке имеется внутрипротоковая карцинома, обнаруживаемая с помощью открытой биопсии в 99% случаев. В атрофичном яичке (объем