Гиперпролактинемия (повышение уровня пролактина в крови) является биохимическим маркером гипоталамо-гипофизарной дисфункции, с которой в клинической практике встречаются как эндокринологи, так и гинекологи, урологи, сексопатологи. В общей популяции распространенность этого состояния составляет около 0,07% у мужчин и 0,5% у женщин. У мужчин чаще всего гиперпролактинемия встречается в возрасте 25-40 лет и сочетается со снижением либидо, потенции и бесплодием. Данный синдром также носит название нормогонадотропного или гиперпролактинемического гипогонадизма.
Особенности секреции и регуляции пролактина.
Пролактин является полипептидным гормоном, секретирующимся в пролактотрофах передней доли гипофиза, которые составляют от 11 до 29% всего клеточного состава аденогипофиза и концентрируются, главным образом, в его заднелатеральной области. Уровни пролактина в сыворотке не всегда коррелируют с клиническими проявлениями. Это несоответствие в настоящее время объясняется гетерогенностью циркулирующего в крови пролактина. В настоящее время выявлены следующие основные изоформы циркулирующего пролактина: • малый пролактин (молекулярная масса около 22 кДа), соответствующий мономерной форме гормона с высокой рецепторной связывающей и биологической активностью; • большой пролактин (молекулярная масса около 50 кДа), состоящий из димерной и тримерной форм; • макропролактин (молекулярная масса около 100 кДа); • гликозилированный пролактин (молекулярная масса 25 кДа). Гетерогенные формы пролактина обнаружены как в норме, так и при гиперпролактинемических состояниях. Большой и макропролактин имеют более низкое сродство к рецепторам и, следовательно, обладают небольшой биологической активностью, чем объясняется отсутствие клинических признаков гиперпролактинемии в случаях наличия в сыворотке таких изоформ пролактина. У человека секреция пролактина имеет пульсирующий характер — выявлены отчетливые изменения секреции пролактина в течение дня нециркадного характера. Постоянное повышение пролактина отмечается во время сна, независимо от того, когда это происходит, днем или ночью. После пробуждения концентрации пролактина в плазме резко уменьшаются, достигают наименьших значений в поздние утренние часы и имеют тенденцию увеличиваться после полудня. Факторы, участвующие в регуляции секреции пролактина, можно условно разделить на две группы: пролактинингибирующие — дофамин, гамма-аминомасляная кислота, гастрин, соматостатин, гонадотропинсвязывающий белок и пролактинстимулирующие — серотонин, тиреотропин-рилизинг-гормон, гонадотропин-рилизинг гормон, вазоинтестинальный пептид, опиаты (энкефалин, эндорфин, метэнкефалин), нейротензин и субстанция Р, окситоцин, ангиотензин II. Главным физиологическим пролактинингибирующим фактором является дофамин, который синтезируется в гипоталамическом тубероинфундибулярном дофаминергическом тракте. Нейроны последнего расположены в области дугообразного и перивентрикулярного ядер медиобазальной области гипоталамуса. Дофамин оказывает пролактинингибирующее действие на уровне аденогипофиза через систему высокоспецифичных рецепторных структур, локализованных на мембранах лактотрофов. Идентифицировано два типа рецепторов — Д1 и Д2. Рецепторы типа Д1 стимулируют аденилатциклазу, а рецепторы Д2 — угнетают. Дофамин и его агонисты стимулируют Д2 рецепторы, что приводит к ингибированию аденилатциклазы, уменьшению количества внутриклеточного цАМФ с соответствующим снижением высвобождения и биосинтеза пролактина. Физиологическое торможение секреции пролактина зависит от нормальной гипоталамической секреции дофамина, транспорта дофамина в гипофиз по гипоталамо-гипофизарной портальной системе, присутствия дофаминовых рецепторов на лактотрофах гипофиза. Гиперпролактинемия у мужчин отражает нарушение нормального механизма физиологического торможения секреции пролактина.
Роль пролактина у мужчин.
1. Пролактин потенцирует действие лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона, направленное на регуляцию спермообразующей функции яичек. В яичках пролактин связывается со специфическими рецепторами клеток Лейдига и увеличивает количество рецепторов к лютеинизирующему гормону в этих клетках. Совместное назначение лютеинизирующего гормона и пролактина в эксперименте повышает количество тестостерона в плазме крови значительно больше, чем при назначении только лютеинизирующего гормона. 2. Пролактин увеличивает массу яичек и семенных канальцев. 3. Пролактин усиливает обменные процессы в яичках. 4. Пролактин тормозит образование дигидротестостерона из тестостерона в простате за счет торможения 5-альфа редуктазы. В результате происходит торможение ее роста на фоне усиления секреторной функции. 5. Пролактин связывается с рецепторами на поверхности сперматозоидов и оказывает регулирующее влияние на их энергетический метаболизм, влияя на степень подвижности семенных клеток. 6. Пролактин влияет на углеводный обмен сперматозоидов, способствуя образованию цАМФ, окислению глюкозы, повышению активности мальтазы. 7. Пролактин потенцирует действие тестостерона на предстательную железу и семенные пузырьки. 8. Пролактин в семенных пузырьках выполняет роль ионофора кальция, который запускает метаболические процессы и увеличивает подвижность сперматозоидов после эякуляции. 9. Пролактин усиливает подвижность сперматозоидов и их таксис к яйцеклеткам. Причины гиперпролактинемии. Синдром гиперпролактинемии является проявлением, как самостоятельного гипоталамо-гипофизарного заболевания, так и одним из самых распространенных синдромов при различных эндокринопатиях, соматогенных и нервно-психических нарушениях. Причины, приводящие к гиперсекреции пролактина, подразделяются на физиологические, патологические и фармакологические.
Физиологические причины.
В физиологических условиях стимуляция высвобождения пролактина наблюдается во время сна, стресса, физической нагрузки, акта сосания, полового акта (у женщин), приема белковой пищи и является, скорее всего, результатом стимуляции пролактин -рилизинг факторов, чем отсутствием подавления дофамина. Секреция пролактина стимулируется физическими нагрузками (такими, как бег или езда на велосипеде), но только тогда, когда достигается анаэробный порог. Хотя пролактин часто называется стрессовым гормоном, эффект умственного и психологического стресса на выделение этого гормона четко не продемонстрирован. Концентрация пролактина повышается, когда стрессогенные факторы сопровождаются системными признаками, такими как гипотония или обморок. Гипогликемия является одним из мощных стимулов секреции пролактина, как у женщин, так и у мужчин.
Фармакологические причины.
Разнообразные фармакологические факторы могут влиять на секрецию пролактина. Препараты, нарушающие синтез, метаболизм, поглощение или связывание дофамина рецепторами, приводят к снижению эффективности дофамина и за счет этого к гиперсекреции пролактина. Поскольку дофамин является физиологическим пролактинингибирующим фактором, все лекарственные препараты, которые уменьшают центральную дофаминовую нейропередачу, блокируя дофаминовые рецепторы (фенотиазины, бутирофеноны, пимозид, домперидон), или исчерпывая центральные катехоламиновые запасы (резерпин), или влияя на остановку синтеза дофамина (метилдопа, ингибиторы декарбоксилазы), вызывают гиперпролактинемию. Опиатные алкалоиды (и эндогенные опиоиды) — мощные стимуляторы секреции пролактина у человека. Гиперпролактинемический эффект опиатов вызван уменьшением метаболизма дофамина и его уменьшенной секрецией в срединном возвышении, таким образом приводя к снижению уровней дофамина в гипофизарной ножке. H2-антагонисты (типа циметидина), стимулируют секрецию пролактина только тогда, когда назначаются в больших дозировках парентерально, что, возможно, отражает недостаточную способность этих средств проникать через гематоэнцефалический барьер. Механизм влияния этих препаратов может быть опосредован снижением дофаминергического тонуса в гипоталамусе. Эстрогены усиливают как синтез, так и секрецию пролактина, причем в зависимости от дозы препарата. Введение эстрогенов в фармакологических дозах вызывает острое и выраженное повышение секреции пролактина, как у женщин, так и у мужчин с соответствующим подавлением уровней лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в сыворотке. Эстрогены также обладают антидофаминовым действием и значительно снижают способность дофамина тормозить секрецию пролактина.
Патологические причины.
К ним относятся заболевания гипоталамуса - опухоли (краниофарингиома, герминома, гамартома, глиома, опухоль III желудочка мозга, метастазы), инфильтративные заболевания (гистиоцитоз X, саркоидоз, туберкулез), псевдоопухоль мозга, артериовенозные пороки, облучение гипоталамической области, повреждение ножки гипофиза (синдром перерезки ножки гипофиза); заболевания гипофиза – пролактинома, смешанная аденома (соматотропин - и пролактинсекретирующая), аденомы гипофиза (соматотропин -, адренокортикотропин-, тиреотропин-, гонадотропинсекретирующие и гормонально-неактивные аденомы), синдром "пустого" турецкого седла, краниофарингиома, интраселлярная киста, киста кармана Ратке, интраселлярная герминома, интраселлярная менингиома; другие заболевания - первичный гипотиреоз, синдром поликистозных яичников, хронический простатит, хроническая почечная недостаточность, цирроз печени, недостаточность коры надпочечников, врожденная дисфункция коры надпочечников, опухоли, продуцирующие эстрогены, повреждения грудной клетки, опоясывающий герпес, эктопированная секреция гормонов (апудомами, лимфоцитами, эндометрием); идиопатическая гиперпролактинемия.
Заболевания гипоталамуса.
Патологические процессы в гипоталамусе и воронке (ножке) гипофиза могут сопровождаться гиперпролактинемией, которая в данном случае связана с разрушением гипоталамических тубероинфундибулярных дофаминергических нейронов и/или блокадой доставки дофамина к портальной системе. Таким образом, опухоли гипоталамуса, краниофарингиомы супраселлярной области, герминомы, глиомы, воспалительные процессы (гистиоцитоз, туберкулез и саркоидоз), метастазы, артериовенозные пороки приводят к синдрому «перерезки» ножки гипофиза. Внешнее облучение гипоталамической области может уменьшать синтез и выделение дофамина, также способствуя повышению пролактина.
Пролактиномы.
Микропролактиномы (менее 10 мм в диаметре) и макропролактиномы (более10 мм в диаметре) представляют наиболее часто встречаемую аденому гипофиза и наиболее частую причину гиперпролактинемии. Обычно уровни пролактина при пролактиномах чрезвычайно высоки (>200 нг/мл; 4000 мЕд/л), с уровнями в пределах от 40 до 25000 нг/мл (800—500000 мкЕд/мл). Однако исключения из этого правила не редки и уровни пролактина ниже 100 нг/мл (2000 мкЕд/мл) могут быть также выявлены у пациентов с опухолью гипофиза, секретирующей пролактин.
Заболевания гипофиза.
Поскольку гипоталамус через дофамин оказывает тоническое тормозящее действие на секрецию пролактина аденогипофизом, то повреждение ножки гипофиза какой- либо опухолью (перерыв связи между гипоталамусом и аденогипофизом), приводит к прекращению поступления дофамина в портальную систему и повышению высвобождения пролактина. Этим объясняется умеренная гиперпролактинемия при различных опухолях и образованиях гипофиза, имеющим супраселлярный рост. Другой причиной гиперсекреции пролактина может быть наличие смешанной аденомы гипофиза. У 40% пациентов с акромегалией и соматотропин-секретирующими опухолями гипофиза, у 25% пациентов с болезнью Иценко—Кушинга и 50% больных с синдромом Нельсона имеются увеличенные уровни пролактина в крови, что объясняется как смешанным характером опухоли, так и перерывом связи между гипоталамусом и гипофизом при их супраселлярном росте. Подобные же механизмы могут быть при гиперпролактинемии, связанной с опухолях гипофиза, секретирующими тиреотропный гормон и гонадотропины. Гиперпролактинемия из-за повреждения ножки гипофиза встречается и при других патологических процессах в турецком седле — краниофарингиоме, "пустом" турецком седле, метастазах, интраселлярной кисте, кисте кармана Ратке, интраселлярной менингиоме.
Первичный гипотиреоз.
Повышенные уровни пролактина выявляются у пациентов с первичным гипотиреозом почти в 40% случаев. Эти нарушения обычно нормализуются соответствующей заместительной терапией тиреоидными гормонами. В настоящее время считается, что снижение уровня тиреоидных гормонов в крови приводит к увеличению чувствительности пролактотрофов к тиролиберину и соответственно к гиперпролактинемии. Возможными механизмами гиперпролактинемии при первичном гипотиреозе являются снижение высвобождения гипоталамического дофамина и чувствительности, а возможно, и количества рецепторов к дофамину на лактотрофах.
Хронический простатит.
При хроническом простатите больные часто жалуются на снижение половых функций, в том числе и снижение полового влечения, а при гормональном исследовании в крови выявляется увеличенная концентрация пролактина. Генез гиперпролактинемии при хроническом простатите у мужчин остается дискутабельным. Известно, что в результате длительных воспалительных процессов в предстательной железе развивается атрофия железистой паренхимы и миоэпителиальных элементов железы, сопровождающаяся уменьшением секреции тестостерона. Для больных с простатитом характерно также ингибирование превращения тестостерона в дигидротестостерон. Снижение секреции тестостерона и дигидротестостерона приводит к относительному увеличению концентрации эстрадиола. Сенсибилизация гипофиза эстрогенами в свою очередь приводит к гиперпролактинемии.
Хроническая почечная недостаточность.
При хронической почечной недостаточности гиперпролактинемия встречается у 30% пациентов, а в терминальной ее стадии у 80%, которым проводится гемодиализ. Механизм гиперпролактинемии при хронической почечной недостаточности может быть следствием снижения скорости метаболизма пролактина. У пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе, секреция пролактина увеличена приблизительно в 3 раза, что, вероятно, обусловлено наличием в крови недиализированных факторов, конкурирующих с дофамином за связывание с его рецептором на лактотрофах или развитием пострецепторных нарушений.
Цирроз печени.
Умеренная гиперпролактинемия может встречаться у пациентов с циррозом печени. Причины этого биохимического нарушения многофакторные: увеличенная продукция эстрогенов, наличие синдрома низкого T3 и др.
Эктопическая секреция пролактина.
Эктопическая гиперпролактинемия — чрезвычайно редкое явление. Некоторые опухоли, например бронхогенные раки и гипернефромы, могут секретировать пролактин. В литературе имеется описание всего нескольких случаев.
Идиопатическая гиперпролактинемия.
Пациенты с умеренной гиперпролактинемией (25—80 нг/мл; 500—1600 мкЕд/мл), но без рентгенологических (компьютерная томография, магнитно-резонансная томография) признаков микроаденомы и/или гипоталамо-гипофизарной патологии, часто рассматриваются как имеющие "идиопатическую" или "функциональную" гиперпролактинемию. Однако когда все физиологические и патологические причины гиперпролактинемии исключаются, проведены все надлежащее биохимическое исследование, идиопатическая гиперпролактинемия оказывается относительно редкой, и может просто указывать на гипоталамо-гипофизарные повреждения, диагностика которых является ниже предела разрешающей способности рентгенографических методов, используемых в настоящее время. Одной из возможных причин идиопатической гиперпролактинемии могут быть аутоиммунные нарушения — синтез антител к пролактину и лактотрофам. Наличие антител к пролактину приводит к агрегации низкомолекулярных мономеров пролактина с иммуноглобулином G, что приводит к образованию комплексов с молекулярной массой свыше 100 кДа — так называемый макропролактин. Мономерный пролактин обладает наибольшей биологической активностью, но иммунореактивность высокомолекулярных комплексов и низкомолекулярного пролактина сравнимы между собой. Поэтому в случае преобладания макропролактина над мономерной формой гормона может повышаться содержание общего иммунореактивного пролактина в сыворотке крови, что не сопровождается повышением ее биологической активности.
Клинические проявления гиперпролактинемии
У 15% мужчин с пролактин-секретирующей аденомой гипофиза клиническая симптоматика отсутствует, и опухоль выявляется случайно при проведении компьютерной томографии или магнито-резонансной томографии головного мозга по другим показаниям. В других случаях степень клинических проявлений гиперпролактинемии значительно варьирует. В физиологических условиях при резком повышении концентрации пролактина в крови у мужчины может усилиться секреция тестостерона. Полагают, что связанный со сном пик секреции тестостерона у мужчин частично обусловлен увеличением содержания пролактина в плазме крови. Кратковременная стимуляция секреции пролактина сульпиридом, метоклопрамидом, тиролиберином повышает секрецию тестостерона и 17-оксипрогестерона в крови и усиливает продукцию тестостерона в ответ на стимуляцию хорионическим гонадотропином. При устойчивой гиперпролактинемии у мужчин возникают следующие процессы: 1. Ингибируется пульсирующее выделение гонадотропин-рилизинг гормона и, следовательно, снижается гонадотропная секреция гипофиза, в результате чего, в сыворотке крови снижается уровень тестостерона. 2. В результате блокады 5альфа-редуктазы увеличенными уровнями пролактина происходит редукция конверсии тестостерона в дигидротестостерон, что приводит к появлению клинических признаков гипогонадизма, несмотря на нормальные уровни гонадотропинов и тестостерона. 3. Предполагается, что непосредственно истощение дофамина в дофаминергических нейронах может играть главную роль в мужском копулятивном поведении, особенно в ослаблении либидо, сопутствующем гиперпролактинемии. 4. Пролактин моделирует стероидогенез в клетках Лейдига и опосредованно влияет на гормональную регуляцию сперматогенеза. Кроме того, пролактин присутствует в эякуляте здоровых мужчин, причем уровень его в сперме выше, чем в крови. Поэтому при гиперпролактинемии выявляется олигозооспермия, астенозооспермия и некроспермия. Основными симптомами гиперпролактинемии выявляются репродуктивные, сексуальные, метаболические и эмоционально-личностные нарушения, а при макропролактиноме - признаки и симптомы наличия объемного процесса в гипоталамо-гипофизарной области.
Репродуктивные и сексуальные нарушения.
У мужчин проявлениями гиперпролактинемии являются: • снижение или отсутствие либидо и потенции (50—85%) • уменьшение вторичных половых признаков (2—21%) • бесплодие вследствие олигоспермии (3—15%) • гинекомастия (6—23%) Гинекомастия – это доброкачественное увеличение грудных желез у мужчин. Размер увеличения может быть различным – от 1 до 10 см, в среднем около 4 см. Внешне увеличенная грудная железа выглядит как женская грудь небольшого размера. Гинекомастия имеет три стадии развития: 1. Развивающаяся (пролиферирующая) гинекомастия – начальная стадия, которая длится 4 месяца. Эта стадия является обратимой – при назначении консервативной терапии гинекомастия регрессирует. 2. Промежуточная стадия длится от 4 месяцев до 1 года. В этот период происходит созревание тканей железы. Обратное развитие при и этой стадии происходит очень редко. 3. Фиброзная стадия характеризуется появлением в грудной железе зрелой соединительной ткани и отложением жировой вокруг железистой ткани. Обратному развитию такая железа не подвергается никогда. Галакторея встречается очень редко (0,5—8%), вероятно, в связи с отсутствием предварительной стимуляции грудных желез эстрогенами. Нередко имеет место ошибочная диагностика — пациенты подолгу лечатся у сексопатологов, урологов по поводу импотенции, а со зрительными нарушениями — у офтальмологов с различными заболеваниями (атрофия зрительного нерва, хориоретинит, неврит зрительного нерва, оптохиазмальный арахноидит, ретробульбарный неврит). При сексуальной дисфункции у мужчин гиперпролактинемия выявляется в 0,4—11% случаев, а в некоторых исследованиях достигает 20%, поэтому исследование уровня пролактина в крови является важным этапом в диагностике причин эректильной дисфункции.
Признаки и симптомы наличия объемного процесса в гипоталамо-гипофизарной области.
Часто причиной для первого посещения врача у большинства мужчин с пролактиномой является снижение остроты зрения и/или ограничение полей зрения. Супраселлярный рост опухоли приводит к компрессии хиазмы зрительных нервов, что проявляется ограничением полей зрения (битемпоральной верхней квадрантопсией, а позже гемианопсией). Длительная компрессия может приводить к необратимым зрительным нарушениям. Распространение опухоли в третий желудочек мозга вызывает повышение внутричерепного давления и отек зрительного нерва, гидроцефалию. Распространение пролактин-секретирующей опухоли гипофиза на соседние структуры приводит к развитию гипопитуитаризма. Компрессия ножки гипофиза и задней доли гипофиза — несахарному диабету. Изъязвление дна турецкого седла — к распространению опухоли в сфеноидальный синус и ринорее (ликворее — истечению спиномозговой жидкости). Латеральный (параселлярный) рост — к распространению опухоли в кавернозный синус и параличу III, IV, VI пар черепно-мозговых нервов. Головная боль часто сопутствует гиперпролактинемии опухолевого генеза, но этиология ее все еще неясна. Одним из возможных механизмов является натяжение твердой мозговой оболочки (диафрагмы седла) экспансивно растущей опухолью.
Метаболические нарушения.
Помимо нарушения половой и репродуктивной функций, у нелеченных женщин и мужчин с гиперпролактинемией прогрессивно уменьшается костная масса и развивается сопровождающийся болями остеопороз, причем выраженность этих симптомов уменьшается при нормализации уровней пролактина и половых гормонов в сыворотке крови. У около 40—60% пациентов с гиперпролактинемией отмечается различной степени ожирение, нередко сопровождающееся инсулинорезистентностью.
Психоэмоциональные нарушения.
Эмоционально-личностные расстройства, как правило, склонность к депрессии, нарушение сна отмечается у около 20—30% больных. Жалобы неспецифического характера — повышенная утомляемость, слабость, снижение памяти, боли в области сердца без четкой локализации и иррадиации наблюдаются у 15—25% пациентов.
Диагностика гиперпролактинемии.
Базальные уровни пролактина в сыворотке крови у взрослых составляют в среднем 7 нг/мл (140 мЕд/л) у мужчин. В большинстве лабораторий верхний уровень в норме находится в пределах 20—25 нг/мл (400—500 мЕд/л). Для того чтобы правильно установить диагноз, должно быть проведено несколько определений пролактина в сыворотке крови, особенно при наличии незначительной гиперпролактинемии, поскольку пролактин имеет пульсирующий характер секреции и чувствителен к различным стрессорным ситуациям, в том числе и к венепункции. Проводится трехкратный забор крови утром в различные дни или три образца могут быть получены через постоянный катетер с 20-минутными интервалами. Гиперпролактинемия устанавливается при наличии увеличенных концентраций пролактина в сыворотке крови в нескольких образцах (более 20 нг/мл; 400 мЕд/л у мужчин). Показаниями к определению уровня пролактина в сыворотке крови являются: мужской фактор бесплодия, галакторея; снижение либидо и потенции, гинекомастия, задержка полового развития, любое образование гипоталамо-гипофизарной области; состояние после операции по поводу любого образования гипоталамо-гипофизарной области. При выявлении гиперпролактинемии требуется проведение дальнейших диагностических исследований. В первую очередь необходимо тщательно собрать «лекарственный» анамнез.
Лабораторные исследования.
Исходный уровень пролактина в сыворотке крови в какой-то степени может говорить врачу о причине гиперпролактинемии. При уровне пролактина, превышающем 200 нг/мл (4000 мЕд/л), в гипофизе обычно имеется макроаденома гипофиза; при уровне пролактина менее 200 нг/мл (4000 мЕд/л) наиболее вероятные диагнозы — микроаденома гипофиза или идиопатическая гиперпролактинемия. В тех случаях, когда нарушается поступление дофамина к лактотрофам вследствие, например, такой гипоталамической патологии, как краниофарингиома, уровень пролактина в сыворотке составляет обычно 26—85 нг/мл (500—1600 мЕд/л). Подобная же степень умеренной гиперпролактинемии обнаруживается при гипотиреозе или в тех случаях, когда повышение уровня пролактина обусловлено приемом лекарственных средств или заболеваниями органов малого таза. Выраженное повышение уровня пролактина в сыворотке, сравнимое с таковым при опухолях гипофиза больших размеров, встречается и в отсутствие гипофизарной патологии, когда одновременно присутствуют два или более провоцирующих фактора, как это имеет место, например, у больных с хронической почечной недостаточностью, получающих метоклопрамид. В настоящее время не существует супрессивного или стимуляционного теста, который позволял бы отличить опухолевую гиперпролактинемию от неопухолевой, поэтому проводимые ранее тесты имеют значение только в некоторых случаях. Проба с метоклопрамидом (церукалом). Церукал является антагонистом дофамина центрального действия и стимулирует секрецию пролактина. Метоклопрамид вводят внутривенно в дозе 10 мг, кровь для определения пролактина берут в следующие временные интервалы: 0, 15, 30, 60, 120 мин. Помимо внутривенного теста можно использовать прием 120 мг метоклопрамида внутрь с последующим определением пролактина через каждые 30 минут в течение 4 часов. В норме в ответ на введение метоклопрамида уровень пролактина в сыворотке крови увеличивается в 10-15 раз по сравнению с исходными цифрами. При пролактиноме содержание пролактина в ответ на метоклопрамид практически не изменяется, тогда, как при функциональной гиперпролактинемии отмечается дальнейшее повышение уровня пролактина по сравнению с исходными цифрами, но оно значительно ниже показателей, наблюдаемых в норме. Проба с тиролиберином. Тиролиберин в дозе 250-500 мкг вводят одномоментно внутривенно, кровь для определения пролактина берут на 0, 15, 30, 60, 120-й минутах. В норме пик повышения пролактина в крови в ответ на тиролиберин наблюдается на 15-30-й минуте и в 4-8 раз превышает его исходную концентрацию. При пролактиноме ответ на введение тиролиберина резко снижен или отсутствует. При гиперпролактинемии, вызванной другими причинами в норме или снижен, но при этом суммарный прирост пролактина достоверно выше, чем при наличии пролактиномы. Пациентам с нетипичной клинической картиной, «опухолевой» концентрацией пролактина без клинических проявлений гиперпролактинемии, при резистентности к агонистам дофамина необходимо определение молекулярной гетерогенности пролактина методом гель-фильтрации. У больных с классическими признаками гиперпролактинемического синдрома, преобладающей формой гормона является пролактин с молекулярной массой 23 кДа, который является наиболее биологически активным и относительное количество которого в крови достигает 78—95%. Доля 50 кДа-пролактина существенно меньше и значительно варьирует - от 2 до 40%. Доля 100 кДа - пролактина не превышает 9% от суммарного иммунореактивного гормона. При изучении гетерогенности пролактина с гиперпролактинемией, но без клинических признаков галактореи и нарушения половой функции, оказалось, что преобладающей формой гормона в их крови был высокомолекулярный 100 кДа-пролактин, доля которого достигала 80—90%. У мужчин с гиперпролактинемией при определении концентрации гонадотропинов в сыворотке крови последние могут быть нормальными или сниженными. При длительно существующей гиперпролактинемии функция гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси подавляется, и содержание тестостерона в сыворотке находится на уровне, характерном для гипогонадизма. У больных с гиперпролактинемией, особенно при наличии гипофизарных макроаденом, могут иметь место нарушения и других функций гипофиза, включая гипофизарно-надпочечниковую и гипофизарно-тиреоидную недостаточность, поэтому у таких больных следует оценивать гипофизарный резерв, чтобы выяснить необходимость заместительной терапии глюкокортикоидами или тиреоидными гормонами.
Рентгенологические исследования.
Если по данным анамнеза и соответствующих анализов можно исключить лекарственные средства и прочие состояния в качестве причины гиперпролактинемии, следует предположить наличие первичных нарушений в гипоталамусе или гипофизе и приступить к выяснению состояния соответствующих областей. С этой целью проводят рентгенологические исследования — рентгенографию черепа, МРТ или КТ гипоталамо-гипофизарной области. МРТ в последние годы приобретает все большее значение в диагностике патологии гипоталамо-гипофизарной области и становится методом выбора при обследовании больных с подозрением на наличие аденомы гипофиза. В случаях, когда размеры образования не превышают нескольких миллиметров, точность диагностики существенно улучшает применение парамагнитных контрастных средств, что позволяет обнаруживать микроаденомы гипофиза, невизуализируемые ни одним из других интраскопических методов.
Исследование глазного дна и полей зрения.
При наличии макроаденомы гипофиза необходимо уточнить наличие влияния опухоли на оптико-хиазмальную область, для чего проводятся исследование глазного дна и периметрия (с помощью периметра Гольдмана или используемой в последнее время компьютерно-оценочной периметрии).
По материалам монографии Мельниченко Г.А, Макаровой Е.И, Дзерановой Л.К, Вакс В.В «Гиперпролактинемия у женщин и мужчин» 2008 год