Феномен гиперэстрогенемии и гинекомастии. Гиперэстрогенемия и гинекомастия — это не самостоятельные заболевания, а следствие возникшего гормонального дисбаланса в организме функционального характера или определенной соматической патологии. При этом гинекомастия у мужчин является прямым следствием воздействия повышенных уровней эстрадиола на ткань молочных желез или повышением чувствительности рецепторов клеток-мишеней в молочных железах к женским половым гормонам. В норме эстрогены продуцируются в яичках, корковом веществе надпочечников, периферических тканях (особенно в жировой), а также в печени и почках. У взрослого мужчины за сутки образуется 40 мкг эстрадиола, из них 10 мкг – в яичках и 30 мкг – вне яичек. Гиперэстрогенемия может быть абсолютной и относительной. Абсолютная гиперэстрогенемия возникает при избыточной концентрации в крови самих эстрогенов. Относительная гиперэстрогенемия характеризуется изменением соотношения андрогенов и эстрогенов в пользу последних из-за сниженной продукции мужских половых гормонов при гипогонадизме или при возрастном андрогенном дефиците. На ткани молочной железы оказывают влияние андрогены, эстрогены, соматотропный гормон, пролактин и гонадотропные гормоны гипофиза. В гистологической структуре молочных желез выделяется два отдела: секреторный, состоящий из эпителиальных протоков железы, и интерстициальный, включающий окружающую эти протоки соединительную ткань. При гинекомастии может наблюдаться две гистологические формы – паренхиматозная и интерстициальная трансформация. Паренхиматозная трансформация является следствием воздействия эстрогенов, тестостерона и прогестерона. Интерстициальная трансформация преимущественно связывается с воздействием пролактина.
Причины гиперэстрогенемии и гинекомастии.
1. Абсолютная патологическая гиперэстрогенемия у мужчин возникает при эстрогенпродуцирующих опухолях - опухоли яичек (лейдигомы, арренобластомы, гранулезоклеточные опухоли и сертолиомы), эстрогенпродуцирующие опухоли надпочечников, опухоли гипофиза продуцирующие лютеинизирующий гормон, опухоли легких и печени, продуцирующих хорионический гонадотропин, гепатоцеллюлярный рак при циррозе печени вследствие вирусного или алкогольного гепатита. 2. Гиперэстрогенемия и гинекомастия встречается в 10-40% случаев тиреотоксикоза. Причиной гиперэстрогенемии является усиление периферической ароматизации андрогенов при повышенном образовании андростендиона в коре надпочечников. Кроме того, при избытке тиреоидных гормонов происходит стимуляция синтеза и продукции белка связывающего половые гормоны, а связанный эстрадиол более доступен для клеток-мишеней, чем тестостерон, поэтому его воздействие на молочные железы будет преобладать над тестостероном. 3. Гиперэстрогенемия и гинекомастия возникает при хронической печеночной и почечной недостаточности. Возникающий при этих заболеваниях интоксикационный синдром приводит угнетению гормонпродуцирующей функции яичек и к дисбалансу андроген-эстрогенового соотношения с относительным или абсолютным преобладанием эстрогенов. Кроме того, при хронических заболеваниях печени резко повышается активность печеночной ароматазы и превращение тестостерона в эстрадиол. Крайним проявлением этой патологии является синдром Сильвестрини-Корды, характеризующийся циррозом печени, гипогонадизмом с гипотрофией яичек и гинекомастией. 4. Гинекомастия возникает при гиперпролактинемическом синдроме любого генеза. Пролактин является непосредственным стимулятором роста секретирующей части клеток молочных желез вследствие активации экспрессии гена β-казеина, что приводит к появлению отделяемого из молочных желез. Кроме того, пролактин увеличивает количество рецепторов к эстрогенам, тем самым повышая чувствительность клеток-мишеней к женским половым гормонам, и в первую очередь в молочных железах. Гиперпролактинемический синдром приводит к развитию нормогонадотропного гипогонадизма из-за блокады рецепторов гонадотропинов в тканях яичек и, как следствие, к относительной гиперэстрогенемии характеризующейся изменением соотношения андрогенов и эстрогенов в пользу последних из-за сниженной продукции мужских половых гормонов. 5. Гиперэстрогенемия и гинекомастия может быть спровоцирована приемом или контактом с различными веществами, в том числе и лекарственными. Гиперэстрогенемию и гинекомастию могут вызвать: - конкурентные блокаторы рецепторов андрогенов – некоторые диуретики, антиандрогенные препараты; - препараты с эстрогеноподобной активностью, например, сердечные гликозиды; - наркотики опиоидного ряда при длительном применении, марихуана и гашиш содержат фитоэстрогены. - бытовые фитоэстрогены, например эстрогенсодержащие шампуни и кремы. - фитоэстрогены лекарственных растений - шалфей, плющ, календула, шишки хмеля. 6. Функциональные причины гиперэстрогенемии в последнее время приобретают все большее клиническое значение потому, что причины их провоцирующие имеют широчайшее распространение, например: - при метаболическом синдроме повышенная гормональная активность жировой ткани приводит к возникновению смешанного гипогонадизма (низкие значения гонадотропинов и низкие значения тестостерона крови), а также индуцирует активизацию ароматазы жировой ткани с возникновением как относительного, так и абсолютного компонента гиперэстрогенемии - относительная гиперэстрогенемия возникает при функциональном снижении продукции гонадотропинов и тестостерона при стрессах, чрезмерных физических нагрузках, голодании - применение препаратов хорионического, менопаузного и рекомбинантных гонадотропинов для лечения возрастного андрогенного дефицита или гипогонадизма также может провоцировать гиперэстрогенемию и гинекомастию вследствие прямой стимуляции продукции эстрогенов - бесконтрольное применение стероидных анаболиков в спорте очень часто является причиной гиперэстрогенемии и гинекомастии вследствие того, что излишки тестостерона в тканях индуцирую активность периферических ароматаз с трансформацией этих излишков в эстрогены.
Показания к назначению препаратов, оказывающие влияние на обмен эстрогенов у мужчин.
1. Лечение синдрома гиперэстрогенемии у мужчин. Повышение уровня женских половых гормонов в мужском организме, независимо от причины их повышения, приводит не только к гинекомастии, но и к значительным сексуальным расстройствам. Лечение гиперэстрогенемии должно складываться из двух этапов. На первом этапе необходима диагностика причин гиперэстрогении с их последующим устранением или компенсацией. На втором этапе возможно назначение препаратов, воздействующих на обмен эстрогенов. 2. Лечение функциональных гипогонадотропных состояний с целью устранения задержки полового развития или стимуляции андрогенпродуцирующей и спермообразующей функции яичек. Как известно, функциональная связь между яичками и гипоталамо-гипофизарной системой осуществляется посредством тормозного влияния яичковых стероидов на гипоталамические структуры, продуцирующие гонадотропин-рилизинг гормон, а также на гипофизарные клетки, продуцирующие гонадотропины. Такое воздействие на гипоталамо-гипофизарную систему яичковые стероиды оказывают через их эстрогенные рецепторы и после ароматизации тестостерона в эстрадиол. То есть, гонадотропная функция гипоталамо-гипофизарной системы напрямую зависит от уровня эстрогенов в крови и функции ее аппарата эстрогенных рецепторов. Блокада аппарата эстрогенных рецепторов гипоталамо-гипофизарной системы приведет к усилению выработки гонадотропинов, а далее к стимуляции андрогенпродуцирующей и спермообразующей функции яичек. 3. Лечение рака молочной железы у мужчин. Результаты проведенных в ОНЦ РАМН исследований показали высокую гормональную зависимость рака молочной железы у мужчин. Именно эти данные объясняют выраженную эффективность антиэстрогенных препаратов и ингибиторов ароматазы 4 поколения при эндокринной терапии рака молочной железы у мужчин. Клинический опыт применения эндокринной терапии свидетельствует о том, что в ряде случаев даже при наличии метастазов в кости у 69% больных можно получить выраженную ремиссию средней продолжительностью 1 год 5 мес. Причем ремиссия у мужчин нередко достигается быстрее, чем при аналогичной патологии у женщин.
Препараты, оказывающие влияние на обмен эстрогенов у мужчин.
Препараты, обладающие антиэстрогенным действием, которые применяются у мужчин, можно условно разделить на две группы: Первая группа – это препараты, преимущественно блокирующие рецепторы эстрогенов. К этой группе относятся так называемые антиэстрогенные препараты (кломифен и тамоксифен) Вторая группа – это различные средства, оказывающие ингибирующее влияние на систему ароматазы в тканях и органах, превращающую тестостерон в эстрадиол. К этой группе препаратов относятся некоторые антиоксиданты (цинк, аскорбиновая кислота), а также ингибиторы ароматазы (нестероидные - летрозол, анастрозол и стероидные — эксеместан), некоторые растительные препараты.
Антиэстрогенные препараты.
Механизм действия антиэстрогенных препаратов основан на их способности специфически связываться с рецепторами эстрогенов в гипоталамусе. В малых дозах антиэстрогенные препараты приводят к прерыванию механизма обратной связи (петли отрицательной обратной связи) между гормонпродуцирующими клетками яичек и гипоталамусом, что растормаживает продукцию гонадотропин – рилизинг гормона, а в дальнейшем повышенный выброс гонадолиберина приводит к усилению секреции гонадотропных гормонов (пролактина, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов). Таким образом, антиэстрогенные препараты не могут быть использованы, если имеет место необратимое поражение функции гипофиза или гипоталамуса. Антиэстрогенные препараты могут применяться при функциональной недостаточности гонадотропной функции гипоталамо-гипофизарной системы, сопровождающейся нарушением спермообразующей функции яичек или задержкой полового развития. Исходя из особенностей механизма стимулирующего влияния на секрецию гонадотропинов, антиэстрогенные препараты могут быть использованы: • при функциональной андрогенной недостаточности и связанной с ней олигозооспермией • при задержке полового и физического развития у мальчиков Перед назначением антиэстрогенных препаратов обязательно проводится проба с кломифеном. Проба с кломифеном позволяет оценить реакцию гипоталамуса на введение препарата и резерв лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов. Кломифена цитрат назначают внутрь в дозе 100 мг в сутки в течение 7-10 суток. В результате приема препарата уровни лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов должны значительно повыситься. У пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом реакция на кломифен будет отсутствовать, либо уровни лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов повысятся менее чем в 2 раза. В этом случае назначение антиэстрогенных препаратов бессмысленно. В клинической практике для стимуляции гипоталамо-гипофизарной гонадотропной функции преимущественно используются два препарата – кломифена цитрат и тамоксифен. Кломифена цитрат. Синонимы: Кломид, Клостильбегит, Серофен, Серпафар, Ardomon, Chloramiphene, Clomid, Ciomifene, Clomivid, Clostilbegyt, Dyneric, Fertilin, Fertomid, Genozym, Gravosan, Nefimol, Omifin, Pergotime, Prolifen, Serofen, Serpafar и др. Противопоказания: • Выраженные нарушения функции печени • Злокачественные новообразования половых органов Органические заболевания центральной нервной системы • Не следует назначать препарат амбулаторно лицам, работа которых требует быстрой психической и физической реакции. Применение для стимуляции спермообразующей функции яичек. По данным литературы и исследования, выполненного под эгидой ВОЗ по специальному протоколу в различных центрах репродукции, кломифен эффективен в лечении олигозооспермии. Лечение в течение 3-6 месяцев позволяет улучшить показатели спермы на 20-35% с частотой наступления беременности партнерши до 26%. Препарат применяется в дозе 25 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи курсом не менее чем 6 месяцев. При улучшении параметров семенной жидкости лечение может быть продолжено до 12 месяцев. Появление признаков гинекомастии должно служить основанием к снижению дозы препарата или его отмене. Существуют источники, где предлагается прием кломифена цитрат в дозе по 50 мг 1-2 раза в сутки в течение 3-4 месяцев, однако следует помнить, что увеличение дозирования препарата может привести к угнетению гонадотропной функции гипофиза. Применение при задержке полового развития. Подросткам с задержкой полового и физического развития назначают по 50-100 мг в сутки (в зависимости от массы тела) курсами по 10 дней. Всего проводится 3 курса с промежутками в 1-3 месяца. Кломифена цитрат можно применять в сочетании с препаратами гонадотропных гормонов. Побочные действия: • Со стороны половой системы: болезненность в области яичек, болезненность в области молочных желез и гинекомастия. • Со стороны органов зрения: возникающие нарушения зрения прекращаются после отмены препарата. • Со стороны центральной нервной системы: головокружение, головная боль, депрессия, утомляемость, раздражительность, нарушение сна, покраснение кожи с ощущением жара («приливы»). • Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, метеоризм. • Аллергические реакции: экзантема. • Увеличение массы тела. • Тромбоэмболические осложнения. • Выпадение волос. • Полиурия. Передозировка: • тошнота • рвота • «приливы» • нарушения зрения • боли в животе • боли в яичках • гинекомастия Тамоксифен Синонимы: Биллем, Веро-Тамоксифен, Зитазониум, Нолвадекс, Тамофен, Тамоксифена цитрата таблетки 0,01 г, Тамоксифена цитрат, Тамоксифен-Эбеве, Тамоксифен-Ферейн, Тамоксифен-ратиофарм, Тамоксифен-ЛЭНС, Тамоксифен Лахема 10 Тамоксифен - активный антиэстроген, обладающий структурной аналогией с кломифеном. Препарат блокирует эстрогенные рецепторы в гипоталамусе, стимулируя, таким образом, гонадотропную функцию гипофиза. Тамоксифен, также как и кломифен, применяется для стимуляции спермообразующей функции яичек на фоне функциональной недостаточности гипоталамо-гипофизарной системы при олигозооспермии. Препарат применяется по 10 мг 2 раза в сутки 30 дневными циклами с перерывами в 7-10 дней. Применение препарата противопоказано при тромбофлебитах и ограничено при лейкопении, тромбоцитопении гиперкальциемии. Побочные действия: • желудочно-кишечные расстройства (анорексия, тошнота, рвота) • головокружение • кожная сыпь • гиперкальциемия • тромбоцитопения • повышение температуры тела • помутнение роговой оболочки и дегенерация сетчатки. Меры предосторожности: В процессе лечения необходим контроль числа лейкоцитов, тромбоцитов, уровня кальция, показателей свертывающей системы крови.
Препараты, влияющие на систему ароматазы в периферических тканях и превращение тестостерона в эстрадиол.
Ароматаза – это цитохром Р450-зависимый фермент, обеспечивающий превращение андрогенов в эстрогены в жировой ткани, в печени, в головном мозге и в скелетных мышцах. Ген ароматазы человека локализуется на 15-й хромосоме и содержит 10 экзонов, только 9 из которых являются кодирующими. Кроме превращения тестостерона в эстрадиол, система ароматазы в печени может превращать глюкокортикоидные гормоны в эстрогены. Ароматазная система всегда активируется при гиперандрогении любого генеза и приводит к абсолютному повышению эстрогенов в крови. Известны первичный (наследственный) синдром избытка ароматазы и вторичный - у пациентов, страдающих гепатоцеллюлярным раком. Активность ароматазы может стимулироваться интерлейкином-В и фактором некроза опухолей альфа, а также соединениями, действующими через цАМФ и простагландином Е2. Показаниями для назначения препаратов, влияющих на ароматазные реакции являются состояния гиперэстрогенемии и рак молочной железы. Эти препараты можно разделить на несколько групп: 1 группа — это антиоксиданты различного происхождения 2 группа — это ингибиторы ароматазы
Антиоксиданты.
Эта группа препаратов преимущественно используется для лечения гиперэстрогенемии функционального характера: - при метаболическом синдроме повышенная гормональная активность жировой ткани приводит к возникновению смешанного гипогонадизма (низкие значения гонадотропинов и низкие значения тестостерона крови), а также индуцирует активизацию ароматазы жировой ткани с возникновением как относительного, так и абсолютного компонента гиперэстрогенемии - относительная гиперэстрогенемия возникает при функциональном снижении продукции гонадотропинов и тестостерона при стрессах, чрезмерных физических нагрузках, голодании - применение препаратов хорионического, менопаузного и рекомбинантных гонадотропинов для лечения возрастного андрогенного дефицита или гипогонадизма также может провоцировать гиперэстрогенемию и гинекомастию вследствие прямой стимуляции продукции эстрогенов - бесконтрольное применение стероидных анаболиков в спорте очень часто является причиной гиперэстрогенемии и гинекомастии вследствие того, что излишки тестостерона в тканях индуцирую активность периферических ароматаз с трансформацией этих излишков в эстрогены. Препараты цинка. Между обеспеченностью организма цинком и потенцией существует прямая связь. Во время эякуляции мужчина теряет со спермой значительное количество цинка, что без адекватного восполнения может привести к его дефициту. Цинк в дозе 50-100 мг в сутки способствует снижению ароматизации тестостерона в эстрогены. В настоящее время появился новый препарат цинка — ацизол, капсулы по 120 мг. Курс лечения по 1 капсуле в сутки в течение 7 дней. Аскорбиновая кислота. Аскорбиновая кислота в дозе 1000 мг в сутки оказывает ингибирующее влияние на ароматазу Ингибиторы ароматазы. Эта группа препаратов в настоящее время преимущественно используется для лечения рака молочной железы. Первым и фактически единственным представителем ингибиторов ароматазы I поколения является аминоглутетимид - неселективный ингибитор ароматазы. Аминоглутетимид помимо ароматазы, ингибирует целый ряд ферментов, участвующих в стероидогенезе, например, подавляет секрецию надпочечниками глюкокортикоидов, поэтому при его применении необходимо следить за функциональным состоянием коры надпочечников, чтобы не развилась надпочечниковая недостаточность. Новые средства следующих поколений обладают большей селективностью, лучшей переносимостью и более удобным режимом дозирования – это нестероидные (летрозол, анастрозол) и стероидные (эксеместан) препараты. Анастрозол Анастрозол является селективным нестероидным ингибитором ароматазы в периферических тканях, особенно в жировой, где наиболее активно происходит ароматизирование тестостерона в эстрадиол. При лечении анастрозолом в дозе 1 мг в сутки уровень эстрадиола снижается на 70% в течение 24 часов, на 80% — после 14 дней приема. Супрессия уровня сывороточного эстрадиола поддерживается в течение 6 дней после прекращения ежедневного приема по 1 грамму анастрозола. При ежедневном приеме в дозах 3, 5 и 10 мг анастрозол не оказывал эффекта на секрецию кортизола и альдостерона. После приема внутрь всасывается 85% дозы, прием пищи влияет на абсорбцию (уменьшает всасывание). Пиковая концентрация достигается через 2 часа после приема препарата натощак. В крови с белками плазмы связывается до 40% препарата. Равновесная концентрация в крови при ежедневном приеме достигается примерно через 7 дней, величина ее в 3 – 4 раза выше, чем при однократном приеме. Противопоказания: Нарушения функций печени и почек (клиренс креатинина